Latar tempat kisah Claymore ialah sebuah dunia fiksyen dengan unsur-unsur teknologi zaman pertengahan. Secara politik, dunia tersebut mempunyai sekumpulan besar pekan-pekan yang bertaburan di merata tempat dan bergantung pada diri masing-masing sahaja. Dalam dunia ini, manusia hidup bersama-sama makhluk yang digelar Yoma (妖魔), raksasa pemangsa yang hidup dengan melapah isi perut manusia. Golongan Yoma berupaya mengubah bentuk mereka dan sering mengambil bentuk fizikal manusia, kemudian menyamar dan hidup di kalangan mereka. Dengan memakan otak-otak manusia, golongan Yoma ini juga mampu untuk menyerap memori yang dikandung mereka, membolehkan diri mereka menyamar sebagai orang-orang tertentu tanpa disyaki rakan karib atau keluarga mangsa.

Sebuah organisasi penuh rahsia dan tidak diketahui namanya telah mencipta sekumpulan manusia luar biasa untuk melindungi para manusia daripada golongan Yoma. Pahlawan-pahlawan ini dirujuk sebagai Claymore atas sebab-sebab populariti oleh pedang claymore yang mereka gunakan. Penduduk-penduduk yang diserang Yoma meminta pertolongan Claymore untuk membunuh Yoma untuk sejumlah bayaran yang tinggi.

Organisasi ini mencipta Claymore tersebut dengan baka Yoma dan manusia, menanamkan daging Yoma dan darah manusia pada manusia, mencipta kacukan baru yang lebih kuat daripada Yoma asal, sebagai tambahan oleh latihan pedang mereka dan tahap kepandaian mereka yang lebih tinggi. Kemampuan asas seorang Claymore termasuklah peningkatan keberanian fizikal secara menyeluruh (yang paling menonjol adalah kekuatan), penyembuhan yang singkat, modifikasi bentuk terhad dan kemampuan untuk mengesan makhluk dan kacukan lain. Setiap daripada mereka memakai perisai yang sama dan bersenjatakan pedang claymore besar yang tidak mampu digunakan manusia biasa, dan dikenalpasti oleh mata dan rambut mereka yang berwarna perak. Namun begitu, kuasa Yoma dalam setiap Claymore akan bertambah dari masa ke masa sehingga Claymore tersebut kehilangan segala sifat kemanusiaannya dan menjadi Yoma yang kuat, cerdik dan ganas yang disebut sebagai Awakened (Bangkit). Mereka juga sentiasa berisiko tinggi untuk mempercepat proses perubahan diri kepada Yoma jika mereka menggunakan kuasa yang berlebihan. Seorang Claymore yang baik akan meminta seorang rakan (selalunya seorang Claymore juga) untuk membunuhnya jika ia terasa ingin "Bangkit" supaya ia tidak bertukar menjadi Yoma.

Organisasi rahsia ini dihubung oleh sesebuah majlis pekan tentang pembunuhan oleh Yoma dan kemudiannya akan menghantar seorang Claymore untuk membunuh makhluk tersebut, namun bukan semua melakukannya secara sukarela. Jika sesuatu misi itu berjaya, organisasi ini kemudiannya menghantar seorang agen untuk mengutip sejumlah bayaran yang besar di atas perkhidmatannya. Pekan-pekan yang gagal membayar tidak akan lagi dilayan permintaan mereka dan akan dibiarkan sebagai bahan makanan pada golongan Yoma. Ia pernah dikiaskan bahawa organisasi itu sendiri yang menghantar Yoma pada pekan-pekan sebegini. Organisasi ini selalunya bersifat tegas dan keras; kacukan yang melanggar peraturan yang ditetapkan (sebagai contoh, membunuh seorang manusia, tidak kira secara sengaja ataupun untuk melindungi pihak lain) akan diburu oleh kaum mereka sendiri. Para Claymore yang sering menyebabkan kekacauan ataupun di pinggir Kebangkitan akan ditugaskan pada misi-misi bahaya tanpa pengetahuan mereka. Beberapa watak dalam siri ini mengesyaki organisasi tersebut sebagai "udang disebalik batu".

Walaupun menyelamatkan manusia adalah tugas biasa para Claymore, mereka sentiasa dipinggirkan dan digeruni oleh manusia kerana tahap kuasa mereka yang tinggi, hubungan mereka dengan Yoma dan sikap "meminggir" mereka. Manusia sering memanggil mereka "dukun mata perak" (silver-eyed witches) ataupun raksasa. Ahli keluarga Yoma samaran yang terselamat selalunya dihalau keluar pekan kerana dikhuatiri mereka akan bertukar menjadi Yoma. Kaum wanita yang bertemu nasib ini selalunya dipaksa menjadi Claymore untuk terus hidup. Claymore selalunya hidup dalam kesepian tanpa kegembiraan kerana cara kehidupan mereka yang menyendiri dan di atas pengetahuan bahawa lama-kelamaan mereka akan mati ataupun menjadi raksasa. Kemungkinan disebabkan oleh darah daging Yoma mereka, latihan-latihan yang dilalui, dan kehidupan mereka yang penuh kekerasan, ramai Claymore yang bersikap serius ataupun kejam. Sesetengah daripada mereka mudah naik angin dan panas baran, manakala yang lain pula membangkitkan perasaan ingin membunuh dan gemar mengambil nyawa makhluk lain, sekaligus menjadi lebih kejam dan ganas berbanding Yoma yang mereka buru. Hampir kesemua Claymore mengelak daripada berkawan dengan manusia.

Kisah Claymore mengelilingi pengembaraan seorang pahlawan Claymore, iaitu Clare. Plotnya menceritakan kisahnya bertarung dengan golongan Yoma dan berjuang menyimpan sifat manusiannya. Bermula dengan jilid ketiga, terdapat sebuah babak imbasan kembali pada zaman kanak-kanaknya di mana dia "dikutip" oleh seorang Claymore, iaitu Teresa. Apabila Teresa menentang organisasi rahsia itu dan kemudiannya terbunuh, Clare secara rela menjadi seorang Claymore menggunakan darah daging Teresa untuk membalas dendam terhadap The Awakened yang telah membunuhnya. Dengan keazaman memuncak dan rakan manusiannya Raki, di sampingnya, Clare melawan kuasa syaitannya dengan mengilir kemahiran yang diwarisinya daripada Teresa. Dalam pengembaraan Clare yang berterusan, saban hari dia menjadi seorang pahlawan yang lebih hebat, beransur-ansur dihormati di kalangan sekutu-sekutu yang kuat dan memulas sebuah konflik dengan organisasi, para Claymore unggul yang menyokong mereka, dan golongan Awakened yang kuat.